الأدينوزين ينظم تنشيط الخلايا التائية CD8+ عن طريق تعطيل مسار ARP2/3-Cofilin والذي يمنع تكوين التشابك المناعي والحرك ة
محتوى المقالة الرئيسي
الملخص
المراقبة المناعية هي آلية قوية تحدد من خلالها الجهاز المناعي بنوعيه الفطري والمكتسب والتواسط في الحماية من تطور الورم. تلعب البيئة
المحيطة بالورم دورًا حاسمًا في تنظيم الخلايا التائية السامة CD8+ وكبح وظيفتها. يرتبط نمو الورم بالإنتاج المتكرر للجزيئات المثبطة للمناعة
داخل البيئة المحيطة بالورم والتي تمنع وظيفة الخلايا التائية السامة المضادة للورم مما يؤدي إلى إفراز جزيئات التي تطور الورم. هذه الدراسة
تهدف إلى تحسين وظيفة الخلايا التائية CD8+ بعد النقل المتبني للخلايا، للقضاء على الخلايا السرطانية من خلال التحقق من صحة مجموعة
مختارة من البروتينات التي تغيرت بشكل كبير في مستويات افرازها من خلال التحليل البروتيني الذي تم الحصول عليه من مقارنة وسم الكتلة
المترادفة (TMT) للبروتينات الكاملة لمجموعات نقي ة من الخلايا التائية CL4 CD8+ المعزولة من TDLNs مع تلك التي شكلت TILs في الفئران
الحاملة للورم RencaHA. لإجراء هذه التجارب في المختبر وفي الجسم الحي، تم استخدام نموذج سرطان الكلى الفأري (Renca) عالي التوصيف.
تم تحويل خلايا Renca باستخدام بنية بلازميد تحتوي على بروتين التجلط HA. ونتيجة لذلك، أظهرت النتيجة في الجسم الحي أن مستويات
ARP2/3 انخفضت بشكل ملحوظ )< 10 مرات( في TILs مقارنة ب TDLNs. وايضا، عرضنا في النتائج أنه عندما تعرضت خلايا CL4 المنشطة في
المختبر للأدينوزين، وهو يلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم كل من بروتينات المعقدة ARP2/3 Complex و Cofilin ، انخفضت مستويات ARP2/3 > 1.5 <) مرة( مقارنة بخلايا CL4 غير المعرضة للادينوزين، مما أدى إلى احتمالية منع تكوين التشابك المناعي. ايضا، أدى تعرض الخلايا الأدينوزين
إلى زيادة مستويات Cofilin
تفاصيل المقالة

هذا العمل مرخص بموجب Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
المراجع
Wang, W., R. Eddy, and J. Condeelis, The cofilin pathway in breast cancer invasion and metastasis. Nat Rev Cancer, 2007. 7(6): p. 429-40.
Pages, F., et al., Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer. New England Journal of Medicine, 2005. 353(25): p. 2654-2666.
Honoson HL, e.a., Eradication of established tumor by CD8+ T cells adoptive immunotherapy. Immunity, 2000. 13(2): p. 265-44.
Stassi, G., et al Thyriod cancer resistance to chemotherapeutic durgs via autocrine production of interleukin-4 and interleukin-1o. Cancer Res, 2003. 63(20): p. 6784-90.
Wang, T., et al., Regulation of the innate and adaptive immune responses by Stat-3 signaling in tumor cells. nAT mED, 2004. 10(1): p. 48-54.
Zitvogel, L., A. Tesniere, and G. Kroemer, Cancer despite immunosurveillance: immunoselection and immunosubversion. Nature Reviews Immunology, 2006. 6(10): p. 715-727.
Gorelik, L.a.F., R. A., Transforming growth factor-beta in T-cell biology. Nat Rev Immunol, 2002. 2(1): p. 46-53.
Kroemer, G. and S.J. Martin, Caspase-independent cell death. Nature Medicine, 2005. 11(7): p. 725-730.
Acuto, O. and D. Cantrell, T cell activation and the cytoskeleton. Annu Rev Immunol, 2000. 18: p. 165-84.
Montixi, C., et al., Engagement of T cell receptor triggers its recruitment to low-density detergent-insoluble membrane domains. EMBO J, 1998. 17(18): p. 5334-48.
Nel, A.E. and N. Slaughter, T-cell activation through the antigen receptor. Part 2: role of signaling cascades in T-cell differentiation, anergy, immune senescence, and development of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol, 2002. 109(6): p. 901-15.
Potter, T.A., et al., Formation of supramolecular activation clusters on fresh ex vivo CD8+ T cells after engagement of the T cell antigen receptor and CD8 by antigen-presenting cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001. 98(22): p. 12624-9.
Pollard, T.D., Cellular motility powered by actin filament assembly and disassembly. Harvey Lect, 2002. 98: p. 1-17.
Ichetovkin I, G.W., Condeelis J, Cofilin produces newly polymerized actin filaments that are preferred for dendritic nucleation by the Arp2/3 complex. Curr Biol, 2002. 12: p. 79-84.
Gessi, S., et al., Adenosine and lymphocyte regulation. Purinergic Signalling, 2007. 3(1-2): p. 109-116.
Edwards, D.C., et al., Activation of LIM-kinase by Pak1 couples Rac/Cdc42 GTPase signalling to actin cytoskeletal dynamics. Nature Cell Biology, 1999. 1(5): p. 253-259.
Wang, Y., F. Shibasaki, and K. Mizuno, Calcium signal-induced cofilin dephosphorylation is mediated by slingshot via calcineurin. Journal of Biological Chemistry, 2005. 280(13): p. 12683-12689.
Soosairajah, J., et al., Interplay between components of a novel LIM kinase-slingshot phosphatase complex regulates cofilin. Embo Journal, 2005. 24(3): p. 473-486.
Linnemann, C., et al., Adenosine regulates CD8 T-cell priming by inhibition of membrane-proximal T-cell receptor signalling. Immunology, 2009. 128(1): p. e728-e737.
Dustin, M.L. and J.A. Cooper, The immunological synapse and the actin cytoskeleton: molecular hardware for T cell signaling. Nat Immunol, 2000. 1(1): p. 23-9.
Hoskin, D.W., et al., Inhibition of T cell and natural killer cell function by adenosine and its contribution to immune evasion by tumor cells (Review). International Journal of Oncology, 2008. 32(3): p. 527-535.
Ryzhov, S., et al., Adenosine A(2B) receptors in regulation of dendritic cell differentiation and function. Faseb Journal, 2008. 22.
Stagg, J. and M.J. Smyth, Extracellular adenosine triphosphate and adenosine in cancer. Oncogene, 2010. 29(39): p. 5346-5358.
Sitkovsky, M.V., et al., Physiological control of immune response and inflammatory tissue damage by hypoxia-inducible factors and adenosine A2A receptors. Annu Rev Immunol, 2004. 22: p. 657-82.
Beavis, P.A., et al., CD73: a potent suppressor of antitumor immune responses. Trends Immunol, 2012. 33(5): p. 231-7.
Schmidt, H., et al., Effector granules in human T lymphocytes: the luminal proteome of secretory lysosomes from human T cells. Cell Commun Signal, 2011. 9(1): p. 4.
Bonzon-Kulichenko, E., et al., Quantitative in-depth analysis of the dynamic secretome of activated Jurkat T-cells. J Proteomics, 2011. 75(2): p. 561-71.
Stinchcombe, J.C., et al., The immunological synapse of CTL contains a secretory domain and membrane bridges. Immunity, 2001. 15(5): p. 751-61.
Wulfing, C. and M.M. Davis, A receptor/cytoskeletal movement triggered by costimulation during T cell activation. Science, 1998. 282(5397): p. 2266-2269.
Grakoui, A., et al., The immunological synapse: A molecular machine controlling T cell activation. Science, 1999. 285(5425): p. 221-227.
Monks, C.R., et al., Three-dimensional segregation of supramolecular activation clusters in T cells. Nature, 1998. 395(6697): p. 82-6.
Valitutti, S., et al., Sustained signaling leading to T cell activation results from prolonged T cell receptor occupancy. Role of T cell actin cytoskeleton. J Exp Med, 1995. 181(2): p. 577-84.
Villalba, M., et al., A novel functional interaction between Vav and PKCtheta is required for TCR-induced T cell activation. Immunity, 2000. 12(2): p. 151-60.
Stinchcombe, J.C. and G.M. Griffiths, The role of the secretory immunological synapse in killing by CD8(+) CTL. Seminars in Immunology, 2003. 15(6): p. 301-305.
Sanchez-Madrid, F. and M.A. del Pozo, Leukocyte polarization in cell migration and immune interactions. EMBO J, 1999. 18(3): p. 501-11.
Machesky, L.M. and K.L. Gould, The Arp2/3 complex: a multifunctional actin organizer. Curr Opin Cell Biol, 1999. 11(1): p. 117-21.
Wang, W.G., R. Eddy, and J. Condeelis, The cofilin pathway in breast cancer invasion and metastasis. Nature Reviews Cancer, 2007. 7(6): p. 429-440.
Galkin, V.E., et al., Actin depolymerizing factor stabilizes an existing state of F-actin and can change the tilt of F-actin subunits. J Cell Biol, 2001. 153(1): p. 75-86.
Morgan, D.J., et al., CD8(+) T cell-mediated spontaneous diabetes in neonatal mice. Journal of Immunology, 1996. 157(3): p. 978-983.
Burkhardt, J.K., E. Carrizosa, and M.H. Shaffer, The actin cytoskeleton in T cell activation. Annu Rev Immunol, 2008. 26: p. 233-59.